2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于10月17日至21日在德国柏林召开。本次大会，由天津市肿瘤医院黄鼎智教授等开展的一项“HRS-7058（一种KRAS G12C抑制剂）用于KRAS G12C突变晚期实体瘤：一项I期、多中心、首次人体研究”以口头报告形式公布（摘要号：914O）[1]。研究结果显示，HRS-7058在KRAS G12C突变晚期实体瘤中具有可控的安全性和有前景的抗肿瘤活性。
2025 ESMO现场图：黄鼎智教授进行口头报告
01研究背景
KRAS是常见的驱动性致癌突变基因，在所有癌症中，其突变检出率约为17%[2,3]。KRAS G12C是KRAS突变的主要亚型之一。在全球范围内，它在肺癌中的检出率约为14%，在结直肠癌中约为3%，在胰腺癌中约为1%[4]。在中国，其在肺癌中的检出率约为4%，在结直肠癌中约为3%，在胰腺癌中约为1%[5]。
展开剩余84%HRS-7058是恒瑞医药自主研发的一款新型口服KRAS G12C抑制剂，它能与KRAS G12C突变体的半胱氨酸发生不可逆结合，将该蛋白锁定在失活状态，从而阻断下游信号传导并发挥抗肿瘤作用。恒瑞开展了一项I期临床试验，以评估HRS-7058在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的安全性和疗效。
02研究设计与研究进展
该研究为一项多中心、开放标签、3阶段、首次人体、I期研究。截至2025年7月22日，在剂量递增阶段，未观察到剂量限制性毒性（DLT），且未达到最大耐受剂量（MTD）。目前，剂量扩展与适应症扩展正在进行中。中位随访时间为3.0个月（IQR：1.3-6.1个月）。
图1. 研究设计图
03研究结果
1基线特征
图2. 患者基线特征牛鑫所
2安全性
在经多线治疗的携带KRAS G12C突变的实体瘤患者中，HRS-7058展现出可耐受且可控的安全性。
3既往未接受KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者的结果
在既往未接受KRAS G12C抑制剂治疗的后线非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，整体客观缓解率（ORR）为43.5%（30/69），疾病控制率（DCR）为94.2%（65/69），中位无进展生存期（mPFS）为12.6个月（95% CI，8.15-12.58个月）。
研究选择200mg BID和400mg BID进行剂量优化。200mg BID组的ORR为61.9%（13/21），DCR为95.2%（20/21），mPFS尚未达到（NR）。400mg BID组的ORR为41.9%（13/31），DCR为96.8%（30/31），mPFS尚未达到（NR）。
图3. 既往未接受KRAS G12C抑制剂治疗的后线NSCLC患者肿瘤缓解情况与PFS曲线
至数据截止日，72.5%（58/80）患者仍在继续接受HRS-7058治疗。
图4. 既往未接受KRAS G12C抑制剂治疗的后线NSCLC患者的肿瘤缓解随时间变化
4KRAS G12C抑制剂经治NSCLC的结果
在KRAS G12C抑制剂经治NSCLC患者中，ORR为20.6%（7/34），DCR为91.2%（31/34），mPFS为4.7个月（95% CI，3.45-7.13个月）。
图5. KRAS G12C抑制剂经治NSCLC的疗效总结牛鑫所
5结直肠癌（CRC）的结果
在结直肠癌（CRC）患者中，ORR为34.1%（14/41），DCR为78.0%（32/41），mPFS为5.6个月（95% CI，4.14-NR）。
图6. 结直肠癌（CRC）的疗效总结
6胰腺导管腺癌（PDAC）的结果
在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，ORR为75.0%（3/4），DCR为100.0%（4/4），mPFS尚未达到（NR）。
图7. 胰腺导管腺癌（PDAC）的疗效总结
7药代动力学特征（PK profile）
HRS-7058单次给药与多次给药后，在50-400 mg剂量范围内，HRS-7058的暴露量随剂量增加而升高，且Cmax与AUC均呈近似剂量依赖性线性关系。
HRS-7058单次给药后，Tmax为3.0-6.0小时，平均末端消除半衰期为3.1-6.6小时。
在所有剂量水平下，HRS-7058多次给药后未观察到明显药物蓄积（蓄积系数为0.93-1.87）。
图8. HRS-7058 单次给药与多次给药后的药物浓度-时间曲线
04研究结论
在经多线治疗的携带KRAS G12C突变的实体瘤患者中，HRS-7058展现出具有潜力的抗肿瘤活性，并表现出可耐受且可控的安全性。
在既往未接受KRAS G12C抑制剂治疗的后线NSCLC患者中，ORR为43.5%，DCR为94.2%，mPFS为12.6个月；其中200mg BID剂量组的疗效尤为显著（ORR：61.9%；DCR：95.2%）。
HRS-7058在CRC、PDAC以及KRAS G12C抑制剂经治NSCLC患者中，同样显示出治疗潜力。
参考文献：
[1] Huang D, et al. 2025 ESMO 914O.
[2] Zeissig MN, et al. Trends Cancer 2023; 9(11): 955-67.
[3] Punekar SR, et al. Nat Rev Clin Oncol 2022; 19(10): 637-55.
[4] Hofmann MH, et al. Cancer Discov 2022; 12(4): 924-37.
[5] Loong HH, et al. Transl Lung Cancer Res 2020; 9(5): 1759-69.
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